Filho do empresário Isaí Leirner e da escultora Felícia Leirner, o artista plástico nasceu em 16 de janeiro de 1932, em São Paulo. Morou nos Estados Unidos, entre os anos 1947 e 1952, para cursar engenharia têxtil no Lowell Technological Institute, em Massachusetts, mas não concluiu a graduação.
Ao voltar ao Brasil, passou a estudar pintura com o artista espanhol Joan Ponç. Em 1966, fundou a cooperativa de arte Grupo Rex, com Wesley Duke Lee, Geraldo de Barros, Carlos Fajardo, José Resende e Frederico Nasser.
A partir de 1970 passou a representar em suas obras o contexto político, de ditadura, em suas obras. Em 1974, Leirner recebeu um prêmio da Associação Paulista dos Críticos de Arte (APCA) para sua série A Rebelião dos Animais, crítica ao regime.
Nelson Leirner recusou no período convites para participar de duas bienais internacionais de São Paulo.
O artista plástico vivia no Rio havia 23 anos. Mudou-se para a cidade em 1997 e coordenou o curso básico da Escola de Artes Visuais do Parque Lage, no Jardim Botânico, até o ano seguinte.
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